Постриженик Печерського монастиря.. Народився в родині міщан, які походили з прикарпатського с. Конюшки (тепер с. Луки неподалік м. Самбора). Навчався у Самбірській братській школі, освіту отримав у Києво-Могилянській академії, там же викладав у 1733-1735 і 1738-1740 роках.
Чернечий постриг прийняв у Києво-Печерській лаврі в 1733 р. Наступного року був висвячений на ієродиякона. З цього часу розпочав свою викладацьку діяльність в Академії, а згодом, після повернення до Лаври, став скарбником друкарні. У 1741 р. його викликали в Москву на посаду проповідника Московської слов’яно-греко-латинської академії. З 1744 р. в сані архімандрита керував Юр’ївським монастирем у Новгородській єпархії. У 1758 р. був висвячений на митрополита Тобольського і всього Сибіру. Багато сил віддав місіонерству. Звернув особливу увагу на Тобольську семінарію, перетворивши її на значний центр освіти і культури Сибіру.
Маючи твердий характер, нажив собі впливових ворогів, і в 1768 р. за розпорядженням Катерини II відправлений на спочинок. Того ж року повернувся до Києво-Печерської лаври, якій, живучи в Сибіру, неодноразово надавав матеріальної підтримки. Опальний владика оселився в келіях намісника монастиря.
Помер 5 листопада 1770 р., через 45 днів після смерті був похований в Успенському соборі. У 1910-х роках було поставлене питання про канонізацію Павла Тобольського, але завершити цей процес через війну, що вибухнула, не вдалося. Канонізацію святителя здійснили тільки наприкінці XX ст.
У 1999 р. під час відбудови Великої церкви знайдено поховання святителя, тоді ж його нетлінні мощі перенесли до Дальніх печер.
Пам'ять 18 листопада.